Bezpieczeństwo leków biotechnologicznych
Luiza Jakubiak/rynekaptek.pl 30-09-2010, 16:51
Leki biologiczne i biopodobne są ryzykowne, ale to ryzyko jest warte podjęcia – uważa prof. Paweł Grieb, kierownik Pracowni Farmakologii Doświadczalnej w Instytucie Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN.
Leki wytwarzane metodami biotechnologicznymi rozszerzyły możliwość terapii wielu chorób dotąd uważanych za nieuleczalne (np. wrodzonych defektów enzymatycznych, niedokrwistości wynikającej z niedoboru erytropoetyny lub niewystarczającej odpowiedzi komórek szpiku na czynnik prowadzący do produkcji czerwonych krwinek). Jednocześnie są to produkty, w których zawarty jest zawsze element nieprzewidywalności w zakresie efektów działania. Bardzo często zdarza się, że wnioski rejestracyjne leków biologicznych i produktów biopodobnych nie są akceptowane. Nawet leki wprowadzone do obrotu potrafią niemile zaskoczyć, a ich wytwórcy nie mają pojęcia, dlaczego.
Mimo to prof. Grieb przekonuje, że leki biologiczne czy biopodobne są ryzykowne, ale to ryzyko jest warte podjęcia.
Nieprzewidywalność leków
Zgłosiła wytworzony produkt z pełnym dossier rejestracyjnym jako lek innowacyjny. Zarówno wyniki badań jakości, jak i badań klinicznych zostały ocenione przez organ rejestracyjny negatywnie i lek nie został dopuszczony do obrotu. Nie wiadomo dlaczego po upływie 20 lat z tych samych komórek nie można było otrzymać tego samego leku.
Prof. zwraca też uwagę na niezwykłą „wrażliwość“ nawet niewielkich zmian w procesie wytwarzania leków. – Właściwości leków biotechnologicznych mogą się zmieniać w czasie produkcji. Dlatego nieprawdą jest głoszona czasem teza, że skutki uboczne preparatów biologicznych pojawiają się po wielu latach. Pojwiają się o wiele szybciej, bo ich przyczyną może być np. niewielka zmiana procesu produkcji, a nawet zmiana dostawcy surowca stosowanego do wytworzenia leku.
Przykre niespodzianki
Nawet gdy mamy doczynienia z lekiem wprowadzonym do obrotu przed wielu laty, np. białkiem rekombinowanym, to technologia jego produkcji ulegała od tego czasu wielokrotnym zmianom (przykład erytropoetyny). Oczywiście przy wprowadzaniu zmian wymagane jest przeprowadzenie tzw. bridging study, by pokazać, że produkowany preparat posiada te same własności, ale zawsze on jest trochę inny.
Innym przykładem jest terapia dożylnego podawania immunoglobuliny. - Najprawdopodobniej sprawa zakończy się wycofaniem produktu z rynku z powodu skutków ubocznych. W pierwszej połowie tego roku odnotowano kilkanaście razy więcej przypadków zakrzepicy niż dotychczas – opisuje Paweł Grieb.
Wydawało się, że frakcjonowanie białek osocza mamy opanowane. Dawcy krwi nie zmienili się i nagle po podaniu terapii eksplodowała liczba przypadków działań niepożądanych, „wyłapana“ przez system nadzoru. Przyczyna „niespodzianki“ pozostaje nieznana.
Również na etapie badań przedklinicznych, nie jest możliwe do końca zdefiniowanie własności leku. Często wynik eksperymentu w badaniach przedklinicznych zależy od zmiany dostawcy odczynników.
Jak najmniej eksperymentować
Badacze widzą potrzebę zminimalizowania fazy badań klinicznych i eksperymentów na ludziach. – Marzeniem naukowców jest, by nie trzeba było robić w ogóle eksperymentów na pacjentach. Chcielibyśmy, by były takie metody charakterystyki leków, nie tylko biologicznych, które w badaniach przedklinicznych, ewentualnie na zwierzętach, dałyby nam odpowiedź na wszystkie pytania. Niestety, nie zawsze można przewidzieć działanie substancji na podstawie badań przedklinicznych – mówi prof. Grieb, przytaczając niedawne zdarzenie:
- W Londynie testowano nowy typ przeciwciał. Doszło do powikłań u ochotników, mimo że produkt był przebadany w badaniach przedklinicznych na czterech gatunkach zwierząt. Nie dało się przewidzieć burzliwej reakcji po podaniu substancji. Na szczęście nikt nie umarł.
Nowy trend w nadzorze
W ostatnim czasie zauważalna jest zmiana podejścia EMEA w zakresie nadzoru nad lekami biotechnologicznymi. Agencja nadaje większe znaczenie badaniom późnej fazy, tj. czwartej i badaniom obserwacyjnym w nadzorze nad bezpieczeństwem produktów.
Nadal aktualnym działaniem jest gromadzenie informacji o skutkach ubocznych. Jednak ocenia się, że niewielki odsetek takich informacji jest zgłaszany do europejskiego systemu monitorowania działań niepożądanych. Nawet na podstawie zgłoszonych informacji trudno jest wyciągnąć istotne wnioski. Każda firma na koniec roku składa sprawozdanie z zaobserwowanych skutków ubocznych, ale to też niewiele wnosi.
Drugim kierunkiem jest wymaganie od producentów wykonania badań czwartej fazy czyli postmarketingowych. Agencja rejestrująca dopuszcza produkt na rynek, ale pod warunkiem, że firma farmaceutyczna zobowiąże się prowadzić bardzo szczegółowe, restrykcyjnie kontrolowane badania.
Przypadek filgrastimu
Taka sytuacja miała miejsce w przypadku filgrastimu, rekombinowanego ludzkiego czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF). Producent leku biopodobnego uzyskał zgodę na przeprowadzenie badań czwartej fazy w porównaniu z lekiem oryginalnym.
Badanie prowadzone było w klinice w Hanowerze. Dzieci chore na dziedziczną neutropenię, które otrzymywały wcześniej preparat oryginalny, zostały „przestawione“ na biopodobny filgrastim. Substytucja leków była możliwa, ponieważ G-CSF nie wykazuje immunogenności.
Warunkiem zgody na takie posunięcie była deklaracja producenta, że jeśli substancja biopodobna będzie mieć jakiekolwiek skutki uboczne, albo w jakikolowiek sposób zadziała gorzej, podawanie leku dzieciom zostanie przerwane.
W przypadku leków biotechnologicznych, szczegółowo kontrolowane badania późnych faz, do których przeprowadzania zobowiązują się producenci, dostarczają dużo więcej ważnych informacji o leku niż tradycyjny system zgłaszania działań niepożądanych.
Wypowiedzi prof. Pawła Grieba pochodzą z konferencji „Specyfika leków biologicznych i biopodobnych w polityce refundacyjnej i cenowej“ (Warszawa, 16 września 2010 r.).
acebooku
