„Działanie niepożądane produktu leczniczego – w myśl ustawy Prawo Farmaceutyczne z dnia 6 września 2001 r. – stanowi każde niekorzystne i niezamierzone działanie leku, występujące podczas stosowania dawek zalecanych u ludzi (w celach profilaktycznych, diagnostycznych, terapeutycznych lub modyfikujących funkcje fizjologiczne).”

W celu łatwiejszej oceny
związku przyczynowo-skutkowego między przyjętym terapeutykiem a reakcją niepożądaną, dokonano rozróżnienia na sześć typów działań niepożądanych:
• typ A (drug actions)
• reakcje częste, podczas których określone działanie niepożądane wzrasta wraz ze wzrostem dawki leku (a więc – reakcja jest przewidywalna)
• przykłady: suchy kaszel występujący podczas terapii inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE); zaburzenia widzenia (niebieskie barwy) po przyjęciu sildenafilu
• typ B (patient reactions)
• reakcje rzadko występujące, zależne osobniczo (nie zależą od przyjętej dawki leku), a więc praktycznie nieprzewidywalne
• przykłady: agranulocytoza po podaniu metamizolu; wstrząs anafilaktyczny po podaniu penicyliny
• typ C (not true drug reactions)
• działania niepożądane, których objawy trudno powiązać związkiem przyczynowo-skutkowym z przyjmowanie danego leku
• przykład: choroba zakrzepowa u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne
• typ D (retarded reactions)
• objawy pojawiające się po długim czasie od rozpoczęcia terapii (lub nawet po jej zakończeniu), związane z kumulacją leku w organizmie
• przykłady: embriopatia talidomidowa po podaniu talidomidu kobietom ciężarnym; rzekomobłoniaste zapalenie jelit po antybiotykoterapii
• typ E (end of use reactions)
• reakcje wynikające z nagłego odstawienia leku długotrwale stosowanego
• przykłady: wystąpienie napadów padaczki po zaprzestaniu podawania fenobarbitalu; niedoczynność kory nadnerczy po nagłym odstawieniu prednisonu
• typ F (failure reactions)
• charakteryzują się opornością na stosowaną terapię
• przykłady: wzrost ryzyka zajścia w ciążę podczas terapii doustnymi środkami antykoncepcyjnymi z równoczesnym podaniem leku o charakterze induktora (preparaty dziurawca).

Grupy pacjentów szczególnie narażonych na wystąpienie niepożądanych działań leków, to osoby ze zmienną farmakokinetyką leku (niemowlęta, kobiety ciężarne, osoby w podeszłym wieku oraz cierpiący na przewlekłe schorzenia wątroby i nerek), a także chorzy stosujący polifarmakoterapię – z uwagi na wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji.

Asumptem do utworzenia systemu monitorowania działań niepożądanych było odkrycie teratogennego działania talidomidu. Środek ten, wydawany bez recepty w latach 1957-1960 jako lek uspokajający kobietom z powikłaną ciążą, wywołał kalectwo u ponad 12 tysięcy płodów. Noworodki urodziły się z poważnymi wadami kończyn (fokomelia). Po odkryciu działania teratogennego talidomidu, wycofano go z obrotu i zaprzestano jego produkcję.

Jednak w ostatnich 10 latach opisano kolejne wskazania terapeutyczne tego środka. Badania wykazały jego skuteczność u chorych po autotransplantacji. Udowodniono także jego spektakularną efektywność w leczeniu szpiczaka plazmocytowego (opornego na terapię standardową).

Innym ciężkim działaniem niepożądanym leku jest przykład preparatu Vioxx (rofekoksib), który stosowano w przypadku bólów pochodzenia reumatycznego. W 2004 roku, firma Merck (MSD) zadecydowała o dobrowolnym wycofaniu produktu leczniczego z obrotu. Na decyzję firmy wpłynęły wyniki badań tego leku wskazujące na bardzo wysokie ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (zawał serca, udar mózgu).

System monitorowania
działań niepożądanych leków stanowi jedno z ważniejszych zadań pharmacovigilance. Zagadnienia tej nauki obejmują strategie zapewniające:
• ustalenie profilu bezpieczeństwa danego leku
• ocenę stosunku ryzyko/korzyści
• tworzenie bazy danych dla informacji fachowej o leku (zawartej w Charakterystyce Produktu Leczniczego)
• zbieranie i analizę działań niepożądanych zgłaszanych przez pracowników służby zdrowia lub podmioty odpowiedzialne (producentów leków).

Profil bezpieczeństwa danego leku określony jest przez jego wskaźnik (indeks) terapeutyczny (therapeutical index, TI). Mówiąc w skrócie, indeks terapeutyczny, to „rozpiętość” między dawką toksyczną a dawką terapeutyczną. Im „rozpiętość” ta jest większa (indeks terapeutyczny wyższy), tym lek jest bardziej bezpieczny.

Przykładowo, leki cytostatyczne posiadają niski TI. Natomiast leki stosowane w przypadku chemioterapii niestandardowej (tzw. terapia celowana molekularnie) mają wyższy wskaźnik terapeutyczny, w efekcie czego są bardziej bezpieczne od cytostatyków.

Ocena stosunku ryzyko/korzyści (risk/benefit ratio) określa korzyść, jaką odniesie populacja pacjentów pomimo ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Dyrektywa Unii Europejskiej 2001/83/WE, art. 1, pkt. 28., definiuje „ryzyko odnoszące się do stosowania produktu leczniczego” jako: „jakiekolwiek ryzyko odnoszące się do jakości, bezpieczeństwa lub skuteczności produktu leczniczego ze względu na zdrowie pacjentów lub zdrowie publiczne (...)”. Stosunek ryzyka do korzyści zdefiniowany jest jako „ocena pozytywnych skutków terapeutycznych działania produktu leczniczego w związku z ryzykiem określonym w punkcie 28.”

Charakterystyka Produktu Leczniczego stanowi ważną informację fachową o danym leku. Umiejscowienie informacji o bezpieczeństwie leku w Charakterystyce Produktu Leczniczego powinno mieć następującą kolejność (w odpowiednich punktach): Przeciwwskazania (4.3), Specjalne ostrzeżenia (4.4), Interakcje lekowe (4.5), Ciąża i laktacja (4.6), Działania niepożądane (4.8), Przedawkowanie (4.9).

Akty prawne
Jak wspomniano we wstępie, istnieją odpowiednie akty prawne obligujące producentów leków oraz osoby wykonujące zawody medyczne (w tym farmaceutów) do zgłaszania działań niepożądanych. Przepisy te regulowane są przez:
• ustawę Prawo Farmaceutyczne, z dnia 6 września 2001 r. (Dz. U. Nr 126 z dnia 31.10.2001 r.)
• rozporządzenia Ministra Zdrowia:
• z dnia 17 lutego 2003 r. w sprawie monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych (Dz. U. Nr 47 z dnia 19.03.2003 r.)
• z dnia 18 grudnia 2002 r. w sprawie dokonywania zmian w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzania do obrotu produktów leczniczych (Dz. U. Nr 27 z dnia 17.02.2003 r.)

Zgłoszenie działania niepożądanego danego leku należy odnotować na specjalnie przygotowanym formularzu, tzw. żółtej karcie (opracowanej przez Wydział Monitorowania Działań Niepożądanych Produktów Leczniczych, działający przy Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych). Najważniejsze informacje, które powinny być zawarte w raporcie, to:
• nazwa produktu leczniczego
• charakter działania niepożądanego (opis reakcji)
• dane chorego (inicjały)
• dane osoby zgłaszającej (lekarza, farmaceuty, pielęgniarki)

Formularz zgłoszeniowy dostępny jest w Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych oraz jako załącznik do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego 2003 r. w sprawie monitorowania bezpieczeństwa produktów leczniczych (Dz. U. Nr 43 z 19.03.2003 r.). Centralnym ośrodkiem zbierającym raporty w Polsce jest wspomniany Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych.

Wypełniony formularz należy przesłać pocztą lub faksem. Każde podejrzenie o wystąpieniu działania niepożądanego leku powinno być odnotowane przez fachowego pracownika apteki. Wiedza farmaceutów na ten temat może zapobiec tragicznym konsekwencjom stosowania niektórych leków, zwłaszcza tych o niskim wskaźniku terapeutycznym.


Źródła:
• Balcer N., Jabłecka A., Korzeniowska K., Monitorowanie działań niepożądanych leków metodą redukcji zagrożeń zdrowotnych, Problemy Higieny Epidemiologicznej, 2009, 90(2): 222-225
• Bisaga W., Goszcz A., Wordliczek J., Woroń J., Monitorowanie działań niepożądanych leków w praktyce klinicznej, Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 185-192
• Brus R., Danysz A., Kleinrok Z., Podstawy farmakologii dla lekarzy, farmaceutów i studentów medycyny, 1996
• Janiec W., Krupińska J., Farmakodynamika, 2002
• Maciejczyk A., Skibicka I., Bezpieczeństwo farmakoterapii a zgłaszanie niepożądanych działań leków, Neurologia i Neurochirurgia Polska 6/2004
• Materiały konferencyjne „Monitorowanie niepożądanych działań leków w Polsce” 05.10.2006, Kampania „Lek bezpieczny”
• Orzechowska-Juzwenko K. (red.), Farmakologia kliniczna, 2006
• www.gcppl.org.pl
• www.urpl.gov.pl