Dwa lata po doktoracie spędził na uczelniach amerykańskich w laboratoriów cenionych naukowców - na California Institute of Technology (Caltech), na University of California w Berkeley oraz na Cornell University w Ithaca (stan Nowy Jork). Jesienią 1972 r. wrócił na krótko do Niemiec do Instytutu Biochemii Maxa Plancka w Martinsried, gdzie prowadził badania nad mikroskopią elektronową. Rok później dołączył do zespołu Cavendish Laboratory na University of Cambridge, kierowanego przez Vernona Ellisa Cossletta, brytyjskiego eksperta w dziedzinie technik mikroskopowych.

W 1975 r. zaproponowano mu posadę w Wydziale Zdrowia Stanu Nowy Jork (New York State Department of Health), gdzie rozpoczął swoje prace nad obrazowaniem pojedynczych cząsteczek przy pomocy mikroskopii elektronowej. W 1986 r. uzyskał tytuł profesora na nowo utworzonym Wydziale Nauk Biomedycznych na University at Albany (State University of New York). Prowadził też badania na Howard Hughes Medical Institute, a w 2008 r. przeniósł sie na Columbia University w Nowym Jorku, jako profesor biochemii i biofizyki molekularnej oraz nauk biologicznych, gdzie pracuje do dziś.

Jak wyjaśnił w swojej krótkiej autobiografii, zastosowanie techniki mikroskopii krioelektronowej, pozwalającej obserwować pojedyncze cząsteczki, umożliwiło mu badanie mechanizmów syntezy białek w komórkach bakterii i komórkach eukariotycznych (posiadających jądro komórkowe). Te badania przyczyniły się lepszego do poznania struktury i funkcji rybosomu, kompleksu służącego do produkcji białek komórkowych (w tzw. procesie translacji). Pozwoliły też zrozumieć sposób, w jaki wirusowe RNA łączy się z rybosomem i jak na jego matrycy powstaje wirusowe białko.

Za swoje prace Frank otrzymał wiele prestiżowych nagród, jak m.in. Medal im. Benjamina Franklin w dziedzinie nauk o życiu (Benjamin Franklin Medal in Life Science), który przyznano mu w 2014 r. oraz nagroda Wiley Prize in Biomedical Sciences. W 2007 r. został przyjęty do amerykańskiej National Academy of Sciences.